明星不老的年轻密码：芋螺肽

美容肽原料介绍系列之一：芋螺肽

只是简单将它在脸上温柔一抹，就可抹去皱纹留下的忧愁。芋螺肽的光，抚平每一张爱美的脸，流逝的是岁月，不变的是容颜。

                                                   ——题记

一 美的诱惑，夺命毒药

——芋螺和芋螺毒素

外壳惊艳了岁月的芋螺Conus，是来自深海海洋腹足类软体动物的一科海螺，也称作鸡心螺，因外形呈圆锥形或芋头状而得名。

图1 ：芋螺的外观

芋螺是目前世界上存在的非常古老的生物之一，起源于5500万年前的白垩纪，同时也是海洋腹足动物属中进化最快的物种，物种数量平均每 600万年翻一番，目前已经探测出来的芋螺种类达到800多种，同时还有大量种类的芋螺等待人类去识别。

大多数芋螺外壳上都有鲜艳的花纹和有趣的图案：豹纹、虎纹、鹌鹑纹、蝉纹、大理石纹……芋螺壳上的每片花纹，更像是岁月长河在它们身上书写的斑驳故事，诱惑着那些被色彩和故事吸引的捡螺人。

图2 ：不同种类的芋螺

鲜艳的色彩和贝壳上岁月留下的独一无二的斑驳纹理，使得芋螺在2000多年前就被贝壳收藏家们的所钟爱。在早期的收藏市场，其中，最负盛名的是海之荣光芋螺（Conus gloriamaris），18世纪在阿姆斯特丹举行的一场拍卖会上，一枚海之荣光芋螺拍出了3倍于名画《读信的蓝衣女人》的高价，当时传言海之荣光是耶稣用过的圣杯，你能想象捧着一枚芋螺外壳就像捧着上帝衣钵的那种荣光。直到1970年，潜水者在太平洋瓜达康纳尔岛北部海域发现了大量的海之荣光“矿藏”，长期处于收藏塔尖的耶稣圣杯，才最终沦落为大排档的啤酒容器。到了今天，你可能只需用一串阳光玫瑰葡萄，就可以换来一枚海之荣光螺壳。

荷兰历史上最伟大的画家伦勃朗也是贝壳收藏家，其中芋螺更是他的最爱，1650年他画下了《大理石芋螺》，这是人类较早关于芋螺的图片，这个时间远远早于“分类学之父”——瑞典生物学家卡尔·林奈（ Linnaeus ）在1758年赋予芋螺的拉丁语命名Conus。

图3：《大理石芋螺》（伦勃朗）

相比于外壳的美，芋螺更让人印象深刻的是藏在身体里面的毒。人们常用“面若桃花，心似蛇蝎”来形容外表美丽内心歹毒的女人，但是如果你想用这个词语来形容芋螺，你会发现自己犯了一个类似词穷的错误，因为芋螺毒液的毒性远远超过了毒蛇和毒蝎，一滴芋螺的毒液，足以毒杀20个成年人。人类把芋螺排在全球毒性最强物种的第三位，这足以证明芋螺的毒性之强。大海深处那漂亮外壳里的隐居者，是一位不折不扣的冷面杀手。

芋螺的毒液通常存储在体内的毒液球中，芋螺捕食最大的武器是它有毒的“鱼叉”——一次性发射的牙齿——呈中空的几丁质长刺状，具有倒钩，充满了来自毒液球的毒液。当芋螺感知（芋螺的感知来自于嗅觉，而不是视觉）到猎物时，它会通过强大的肌肉收缩将口器射向猎物，鱼叉在不到 250 毫秒的时间内被释放，毒液立即使鱼麻痹，然后将被制服的猎物吸入嘴里。

图4 ：芋螺的内部结构

芋螺通过自己充满毒液的牙齿，不仅能够轻松完成“螺吃鱼”的壮举，甚至还能够化身为杀人的刺客。人类最早在1705年就记录了采螺人被芋螺毒杀的事例，300多年来，人类记录下来的芋螺杀人事件为36起，其中最大的凶手，是位于印度太平洋地区的“卷烟蜗牛”（Cigarette snail），它学名就是大名鼎鼎的地纹芋螺（Conus geographus），之所以称作“卷烟芋螺”，是因为一个人从被刺伤到死亡，你剩余的时间只够抽一支香烟作为临终前的最后关怀。遭芋螺刺伤，首先是刺痛，但疼痛会马上消失，接着是麻木，眩晕、口齿不清和麻痹。更要命的是，目前芋螺的毒液没有抗毒血清，紧急处理的办法是尽可能的挤压出毒血和进行人工呼吸。

芋螺的毒液之所以能够杀人，主要的原因是各自都有自己的独门暗器——每只芋螺的体内都有独特的毒素配方。芋螺的这些毒素配方，其成分主要由一些小的多肽组成，人类把这些多肽统称芋螺毒素(Conotoxin)或者芋螺肽（Conopeptide）。芋螺的分泌物是一种较复杂的混合物，每种芋螺的毒液中可能含有200-1000甚至更多的活性多肽，不同种芋螺所含活性肽各不相同，即使同种芋螺因生活海域不同，其毒素成分也可能存在差别，理论上估计全球所有芋螺分泌的芋螺肽超过100万种。

芋螺体内的芋螺肽组合在一起可以成为致命的毒药，但是如果把这些芋螺肽进行单一的拆分，那么每个单一的芋螺肽分子，不仅不再致命，甚至会成为人类的药物大宝库。1987年，Olivera等人成为芋螺资源开发的第一个掘金人，他们从魔法芋螺（Conus magus，国内常翻译为僧袍芋螺）的毒液中分离出芋螺肽ω-MVIIA（齐考诺肽），这是一种阻断疼痛传递神经细胞中钙通道的止痛药，其效力是吗啡的1000 倍，更主要的是它没有吗啡的成瘾特性和副作用。齐考诺肽最终作为药物在2005年获得FDA的批准上市，完成了从毒物到药物的华丽转身。遗憾的是，齐考诺肽至今还没有在国内获批上市，国人的疼还是需要咬牙坚忍，我们的科研仍需同侪努力。

图5 ：齐考诺肽药物及分子结构

芋螺肽多数由10-40个氨基酸残基组成，富含两对或三对二硫键，是目前发现的最小的核酸编码的动物神经毒素肽，也是二硫键密度最高的多肽，可作用于各种离子通道和受体的类型及亚型。与其它天然肽类毒素相比，芋螺肽具有相对分子质量小、结构稳定、高活性、高选择性及易于合成等突出优点。它们能特异性地作用于乙酰胆碱受体及其它神经递质的各种受体亚型，以及钙、钠、钾等多种离子通道，不仅可直接作为药物，还可作为理想的分子模板用于发展新药先导化合物，对研究神经生物学也具有重要意义。

相比于各种芋螺分泌物本身可能有100万种以上的数量，目前人类已经发现和鉴别的芋螺肽数量还少得可怜，才1700多种。基于目前的研究进展，芋螺肽主要有以下三种分类方式：

（1）基因超家族（Gene superfamilies）：按照信号肽序列分类，可以分成30个超家族，包括A、O、M、P、I、T等。

（2）半胱氨酸模式（Cysteine frameworks）：按照半胱氨酸（或二硫键）模式，可以分成32类，包括Ⅵ、Ⅶ、Ⅺ等。

（3）药理学活性（Pharmacological families）：按照药理学活性，可分为12类，包括α、ι、κ等。

芋螺肽的命名规则如下：1个希腊字母表明药理学活性，1个或2个字母代表芋螺种属，1个罗马数字表示二硫键框架编号，1个大写字母表示其变异体。如σ-GⅧA中，σ指出药理学活性，G代表地纹芋螺（C.geographus），Ⅷ为二硫键骨架，而A为该类肽的第一个毒素。

图6 ：芋螺肽的分类

经过科学家们长期的研究发现，芋螺肽能够选择性地调节电压门控离子通道，包括钠通道，钾通道，和钙通道，以及作为配体门控离子通道，诸如乙酰胆碱受体，血清素受体，α 1 -肾上腺素受体，后叶加压素受体，神经降压素受体，和神经递质转运体，如去甲肾上腺素转运体。鉴于其特殊的结合及作用，它们可以用于治疗慢性疾病，如神经痛、成瘾、癫痫、癌症、心脏疾病等。

1978年，Olivera等人首次从芋螺中分离出了芋螺肽并确定了相应的序列结构，从而掀开了芋螺肽神秘的面纱，在过去的几十年里，芋螺肽一直是科学家们关注的热门话题，新发现层出不穷。

二 时光宝盒，岁月不偷

——化妆品芋螺肽的功效

目前应用于化妆品行业的芋螺肽，指的是μ型芋螺肽，英文名为μ-conotoxin CnIIIC（后面中文名简称为μ型芋螺肽） ，是从耸肩芋螺（Conus consors）分泌的芋螺毒素中提取并完成序列结构确证的天然多肽。因天然μ型芋螺肽含量极微，靠天然提取成本极高，目前添加在化妆品的μ型芋螺肽为人工合成的原料，含有22个氨基酸残基，同时具有3对二硫键，与天然μ型芋螺肽的结构完全一致，能抑制肌肉的收缩，达到抗皱的效果。相比于肉毒素等其它抗皱抗衰老的产品，μ型芋螺肽在化妆品中应用具有四大优点：（1）更安全，不麻痹肌肉，能恢复肌肉健康状态，减缓皱纹。（2）更稳定，三对二硫键成环产生的高度折叠的3D结构比起常规线性肽，不易被酶降解。（3）更渗透，能穿透表皮层直达肌肤深处，与线性肽相比渗透力更强。（4）更有效，能快速起效，靶向精准作用位点，与受体高度紧密贴合。

图7：μ型芋螺肽的分子结构

μ型芋螺肽的结构得到发现和确认，首先得感谢法国海军、欧盟一些机构资助的芋螺健康基因组项目（CONCO，the cone snail genome project for health），这个项目的主要承担机构是瑞士Atheris实验室，项目在1997年就已经启动，经过将近10年的时间，才成功揭开μ型芋螺肽的神秘面纱。2006年，μ型芋螺肽的结构完成解析，它也从上百万的族群中成功获得属于自己的身份证。

μ型芋螺肽走上美容之路，最终成为每天可以亲吻美女脸颊的宠儿，更应该感谢的是瑞士Atheris实验室的创始人Reto Stocklin。正是Reto Stocklin独辟蹊径的慧眼，在完成研究之后，他没有让μ型芋螺肽踏上新药开发的常规老路，他充分发挥了自己科技狠人的角色，把毒往脸上抹，这种不惜自毁容颜的献身做法，最终让μ型芋螺肽避免了在老鼠体内的挣扎和人类血管内的奔突——其它的大部分芋螺肽，可能一生不是在进行临床试验就是走在去临床试验的路上，冰柜是居所，针管是载体，血管是终点。离开了创新药那条艰难赛道的μ型芋螺肽，经过一系列安全性、有效性临床评价之后，最终变身化妆品抗皱领域的新宠，成为美女明星们脸上的常客。

正所谓芋螺如玉，美人如虹，μ型芋螺肽绕过人们常走的那扇门，从旁边的窗户看到了属于自己独特的风景：既然渗透不进血液捕获美人芳心，那就爬上脸庞征服岁月沧桑。

2010年，Atheris实验室联合Remora Capital（一家致力于美容护理、保健和营养的私募基金）成立了Activen公司，专门进行化妆品功能性创新原料的研发，人工合成的μ型芋螺肽成为该公司的第一个产品，并命名为XEP-018（μ-conotoxin CnIIIC）。Activen成立的使命和责任，就是完成μ型芋螺肽的商业化。前面说过，μ型芋螺肽的结构其实在2006年就已经被确认和证实，并且申请了相应的化合物专利，但是直到2012年，相关μ型芋螺肽研究的论文才完成发表。

μ型芋螺肽能特异性抑制神经元中的电压依赖型钠离子通道、钙离子通道以及乙酰胆碱受体，从而阻断动作电位的传导，抑制肌肉收缩，最终达到预防和减少皱纹的效果。值得一提的是，μ型芋螺肽不仅能提供有效的肌肉放松，同时还能保留肌肉部分神经电流传导，这样既可避免脸部瘫痪，又不会使皮肤过于紧绷和僵硬，从而达到自然祛皱的效果。

图8 ：μ型芋螺肽和肉毒素不同的作用机理

μ型芋螺肽在作为化妆品原料上市之前和上市之后，原研企业Activen用它进行了一系列的体外活性研究和体内人体功效实验。

在体外的活性测试中，Activen对比了阿基瑞林、肉毒素对于大鼠的肌肉放松效果。在大鼠胫骨前部分别注射μ型芋螺肽（Conotoxin），市售类肉毒肽（阿基瑞林）和Onabotulinum的肉毒素 (Ona, Botox®)，在一定的时间内，使用数字外展评分（DAS）测量肌肉放松程度。结果显示，在12小时之后肉毒素才开始诱发肌肉放松；1250μg/Kg剂量的阿基瑞林无法检测到肌肉放松效果；而40μg/Kg和8μg/Kg剂量的μ型芋螺肽2小时就诱发肌肉放松。

图9 ：μ型芋螺肽、肉毒素阿基瑞林的肌肉放松对比结果

在33名受试者参与的随机双盲人体功效测试中，使用μ型芋螺肽配制的精华液，单次涂抹于眼角和前额处，2小时后，通过试验测试发现，皱纹深度和皱褶整体明显减少。

图10 ：涂抹芋螺肽前以及2小时后的皱纹对比

而在进行长期（28天）的功效测试中，测试发现μ型芋螺肽可以明显减少细纹和鱼尾纹。

图11 ：使用μ型芋螺肽28天前后的鱼尾纹对比

同时，Activen还针对μ型芋螺肽做了不同的配方体系研究。研究中招聘了27名志愿者，单次在半边面部皮肤涂抹产品，然后进行随机双盲评价。三种配方分别为：

lXEP®-018在水体系中；

lXEP®-018在含5%渗透剂（异山梨醇二甲酯）的乳液中（阳离子配方）；

lXEP®-018在硅油基配方中。

分别在在涂抹前、涂抹2小时，8小时后评价鱼尾纹的生物学特征并进行条纹投影。实验结果显示，含有阳离子渗透剂（异山梨醇二甲酯）的配方，可以增加μ型芋螺肽的渗透率，从而提高相应的生物利用度。

图12 ：不同配方体系下涂抹μ型芋螺肽前后的生物学特征

三 红颜薄命，身世烟云

——芋螺肽的备案争议

“红颜胜人多薄命,莫怨东风当自嗟”，欧阳修的诗，写尽了明妃王昭君流落胡地的长吁短叹。而这两句诗，也非常贴切的刻画了μ型芋螺肽东渡中国的命运。

中国快速发展的经济、庞大的人口和大街上随处可见的精致脸庞，肯定是任何化妆品企业包括化妆品原料企业都无法割舍的市场。作为承担Activen公司存在全部意义的μ型芋螺肽，中国市场更是承载着公司发展壮大的希望。2013年，Activen在中国申请μ型芋螺肽配方和用途专利，同时进军中国化妆品原料市场。

作为一种新原料，μ型芋螺肽想要进入中国市场，挡在面前的第一道难关就是新原料的备案问题。让μ型芋螺肽自嗟生不逢时的是，当时在中国进行化妆品新原料备案，还是老的备案制度，监管和评审复杂程度均超过了今天的化妆品原料备案评审，按照当时的政策，一个新化妆品原料成功完成备案，不仅需要大量的资金投入，还需要付出漫长的时间成本。据统计，在当时往前的30年间，国内成功完成备案的化妆品新原料只有寥寥数个。这种宁可错过也不放过的严进政策，不知道是不是目前国内化妆品原料数量远远低于欧美的主要原因。

作为一家初创的小公司，Activen漂洋过海来到东方大国，不管是资本、时间还是对当地文化的理解，都没有任何优势，想要拿着μ型芋螺肽这块板砖轻松砸开中国市场的大门，对于Activen来说无疑是一件非常困难的事情。就像古代波斯人来到中土大唐，想要用牵在手中的汗血宝马交换丝绸和瓷器，语言和文化的差异，让他们留下的是无限的惆怅和满地的笑料。

托尔斯泰说，幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸。商业似乎与家庭相反，成功的商业各有各的不同，而失败的案例却似乎总是相似。宝马虽好，可伯乐却不常在，μ型芋螺肽虽有满身光华，Activen却只能看着周边的热闹繁华，内心落落难合。

最终，Activen把μ型芋螺肽在中国的命运寄托在代理身上，耶稣的信徒吃不了东方的素斋，那就只能让本土的和尚去念东方的阿弥陀佛。熟悉本土文化的代理商，无疑更理解中国传统的变通文化，他们拿着Activen关于μ型芋螺肽的功效测试结果，直接跳过了备案环节，很快就完成了从原料到产品的华丽转身，一番包装之后，μ型芋螺肽化身除皱界的爱马仕，堂而皇之抹上了美女的额头眼角。

其实，代理的做法非常简单，在那个监管并不严格的年代，早期他们在含有μ型芋螺肽化妆品的成分表中，写的是22个分开的氨基酸种类，但这种完全糊弄人的做法显然不是长久之计，后期为了解决备案的问题，μ型芋螺肽再次改头换面，直接使用了基本已经退出中国市场的精氨酸/赖氨酸多肽（《已使用化妆品原料目录》第03522号）的名字，就这样，μ型芋螺肽换上一件新的马甲，获得了自己的INCI的正统身份，开始了在中国的打怪之路。

这种公开冒名顶替的行为，最终使得精氨酸/赖氨酸多肽这个拥有INCI号的名字成为香饽饽，一些与多肽有点相关的但是同样没有完成备案的化妆品新原料，也通过冒用精氨酸/赖氨酸多肽这个名字，顺利上市销售。比如红蝎毒素/红蝎肽，也被称为精氨酸/赖氨酸多肽。这种局面造成的困惑，就是直至今天，还有很多人以为红蝎肽就是芋螺肽。其实，红蝎肽是由26个氨基酸组成的SNAP-25的C端的仿生肽，与μ型芋螺肽几乎没有任何亲属关系，如果一定要扯点关系，那就是他们所在的门派，都是“毒派联盟”的成员，一个传承自海洋，一个发迹于沙漠。

真正的精氨酸/赖氨酸多肽，其实是Solabia公司在2007年就开始推广的抗衰老原料Peptiskin，能抑制金属蛋白酶-1（MMP1）合成，刺激胶原蛋白I，III，V和Decorin合成。精氨酸/赖氨酸多肽的结构由赖氨酸和精氨酸聚合而成，聚合度在2~7之间。但是，Peptiskin作为化妆品在中国备案之后（第03522号）并没有得到中国市场的认可，反而逐渐淡出了中国市场。

表1：μ型芋螺肽与精氨酸/赖氨酸多肽的信息对比

名称	μ型芋螺肽	精氨酸/赖氨酸多肽
INCI英文名	μ-conotoxin CnIIIC	Arginine/Lysine Polypeptide
CAS号	936616-33-0	31014-78-5
化学式	C92H139N35O28S6	(C6H14N4O2﹒C6H14N2O2)x
分子量	2375.7	（302.3）x，x=2-7

图13 ：精氨酸/赖氨酸的化学结构（Lys-Arg-Lys-Arg）

μ型芋螺肽这种冒名顶替的行为最终还是受到了惩罚。2023年4月，某公司把μ型芋螺肽作为新化妆品原料进行了备案，备案号为国妆原备字20230010。某公司的这种做法从程序上来说没有任何问题，但是在道义上看却似乎有点不讲武德的味道，就像一条街的人都在挂羊头卖狗肉，结果有人直接把羊头提走了，你说别人还怎么卖？

图14 ：某公司完成μ型芋螺肽的备案

最关键的问题是，μ型芋螺肽本身并不是一个全新的化妆品原料，它在化妆品领域已经得到广泛应用，众多国际品牌如彼得罗夫、悦碧施、利维肤、玛丽嘉兰等均将该原料应用于化妆品中。

在国内，有人在化妆品监管APP上进行查询，可以查到1400多件含有μ型芋螺肽的产品，这些产品绝大部分是2023年之前备案的，也就是早于“芋螺肽”新原料备案时间，不过它们都在产品名称和宣传上使用了“芋螺肽” ，只是在成分表里，写的却是精氨酸/赖氨酸多肽。

2023年，广州市市场监督管理局在普通化妆品备案问答（四十期）称，芋螺肽是2023年备案的化妆品新原料，备案号为国妆原备字20230010，该原料目前处于监测期内。根据《化妆品注册备案管理办法》第二十条，安全监测的期限内，化妆品注册人、备案人使用化妆品新原料生产化妆品的，相关化妆品申请注册、办理备案时应当通过信息服务平台经化妆品新原料注册人、备案人关联确认。另外，芋螺肽具有明确的化学名、CAS号、化学结构式，不得将其他无关原料宣称为芋螺肽，避免误导消费者。

上述问答给火热的μ型芋螺肽化妆品市场狠狠地泼了一瓢凉水，在互联网经济的高速冲击中，μ型芋螺肽化妆品正在慢慢由高端用户向普通大众渗透，正处于一个市场快速爬升的阶段。新名称的原料被备案之后，可能所有的含有 “芋螺肽”产品的化妆品均随时可能面临被清理的风险，尽管国家局还没有发最后的确认文书，但广州市场监督管理局放出的这个信号，无疑让整个化妆品企业充满了担忧。

如果说某公司突然给μ型芋螺肽备案为新原料，是在规则允许范围内完成的暗渡陈仓，那么某公司在备案的时候直接用“芋螺肽”这三个字的来给这个原料命名就有点杀人诛心的意思了。众所周知，芋螺肽本身为芋螺分泌的所有多肽的统称，是一类物质，甚至可能有上百万种，比如已经作为药物上市的齐考诺肽就属于芋螺肽的一种。某公司用一类物质的统称作为单一物质的名字来完成备案，根据INCI号名字唯一原则，其它的芋螺肽原料如果要进行备案，备案名字的选择无疑将受到很大的干扰。X公司的这种做法，有一种走自己的路，让别人无路可走的霸道，而且对于其它亚型的芋螺肽也是非常不公平的一种排斥。这就像老芋家本来有非常多的兄弟，多到大家都记不住老芋家这些兄弟一一对应的名字，于是大家看到老芋家的兄弟都喊“老芋家的”，结果有一天老芋家有一个兄弟给“老芋家的”这几个字申请了姓名权保护，从此以后看到老芋家的其他兄弟大家不能再叫“老芋家的”，可能只能喊“喂喂喂”。这个世界，应该没有几个人喜欢喊别人“喂喂喂”，更多的人可能更加不喜欢别人喊自己“喂喂喂”。

四 沉寂十年，化茧成蝶

——μ型芋螺肽的市场运用

从2012年μ型芋螺肽原料上市销售到2021年新冠疫情的高峰，这个期间对于μ型芋螺肽原料本身以及原研公司Activen来说都是漫长的十年。在这个期间，尽管μ型芋螺肽也曾攀上悦碧施（Natura Bisse，与Lamer海蓝之谜、La Prairie莱珀妮并称化妆品三大奢侈品牌）品牌的高枝，成为悦碧施小胖瓶精华中非常重要的功效成员之一，并由此走进皇室公主的背包，实现了亲吻公主的梦想，完成了由蛤蟆到王子的蜕变。

图15 ：悦碧施小胖瓶精华（60ml，市场价约6000人民币）

但是，高端路线并没有给μ型芋螺肽带来太大的市场效应，十年来，μ型芋螺肽功效的光环并没有给Activen完成市场的变现，市场表现始终不温不火，一直远离着普罗大众的视野。

所谓成也萧何败也萧何，在Activen创始人Reto Stocklin博士身上，我们似乎可以看到严谨科学家创业的通病：他们可以轻松完成高难度的科技狠活来造福人类，却也很难改变灵魂深处“活好话不多”的书生意气。

更让人难以置信的是，Activen公司似乎也沾上了董事长本身的学者气质，作为一家致力于提供原料的公司，他们在2012年推出μ型芋螺肽（XEP-018）之后，直到2023年才推出公司的第二款新原料产品XEP-716（生长因子类似物），这个时间周期之长，超出了大部分创新药的研发周期。这种耐得住寂寞的宅男品质和沉寂一个轮回而不死的坚忍意志，堪称企业界的不死鸟，这种企业精神值得中国同行爬上珠穆朗玛向他致敬。

从2012到2021这个几乎沉寂的十年，μ型芋螺肽犹如那养在深宫的金丝雀，滋润着一部分人的肌肤，却又几乎不为人知。在化妆品世界里，她仿佛一直都在，却又仿佛一直都不在。

艳色天下重，西施宁久微？关在笼子的μ型芋螺肽有一天终于遇见了同样被关在笼子的人，而且是一大群人——新冠导致的隔离人群。当人类被迫停止了脚步和思考，那么身边除了那个停止发笑的上帝，可能还有发胖的身体和快速衰老的容颜。当女人的皱纹长得比指甲还快，那么美甲的光彩就再也掩盖不住眼角的忧虑。μ型芋螺肽这只金丝雀，就这样成为那些被关在笼子里的人类的知音，三对二硫键折叠而成的千纸鹤形状，是爱美者填满皱纹沟壑的最后希望。

据用户说了数据，从2021年底开始，社媒平台上有关芋螺肽声量增长十分迅速，监测的六种肽类声量中，芋螺肽声量同比增速最高，高达367%。《化妆品观察》搜索发现，小红书上以“芋螺肽”为关键词的笔记有3400篇，京东、拼多多、抖音、天猫等各大电商平台上，以“芋螺肽”进行宣传的化妆品也比比皆是。仅天猫平台，就有超过1500件μ型芋螺肽相关产品，包括露皙兰、佩兰诗等品牌，涉及精华液、眼贴、额头贴、眼霜、面膜等各品类。

图16 ：2020-2022年肽类原料声量走势

随着对μ型芋螺肽的认识的增加，越来越多的化妆品品牌把芋螺肽作为抗皱的主打成分在化妆品中进行应用。据Activen提供的宣传资料显示，μ型芋螺肽在欧洲、北美、亚洲均有广泛的应用。

图17 ：Activen芋螺肽原料的全球部分应用

除了悦碧施，μ型芋螺肽在许多其它化妆品品牌中，最近几年也得到广泛的认可，比如美国医学护肤领域的殿堂级品牌彼得罗夫（PETER THOMAS ROTH），这个明星不老神话的缔造者，追随者中包括比尔﹒克林顿、泰格﹒伍兹、莎拉﹒杰西卡﹒帕克、布莱克﹒莱弗利、詹妮弗﹒洛佩兹等上百位名流明星。在彼得罗夫的产品线中，μ型芋螺肽原料就扮演着非常重要的角色。

表2：国外部分使用芋螺肽的化妆品品牌

品牌	产品	图片
彼得罗夫 （PETER THOMAS ROTH）	抗皱紧肤修护精华液
利维肤 （ReVive）	抗老紧致精华
菲洛嘉 （FILORGA）	抗皱紧致精华液
LANCER （美国）	抗皱提升精华
海珂思 LIRIKOS （韩国）	抗皱安瓶

五 一纪缘起，执著情深

——创肽生物与芋螺肽的故事

创肽生物的技术团队与芋螺毒素的缘分，最早可以追溯到2004年，当时创肽生物的技术骨干之一，就跟随着自己的导师（国内较早研究芋螺毒素的专家团队之一）开始了芋螺毒素的研究。在当时非常艰苦的条件下，他们在海南岛收集渔民打捞上来的芋螺，用EP管从芋螺的毒牙中提取芋螺肽，然后进行分离和结构解析，再进行活性测试以及后续的研究开发。

也就是在学校的这段经历，让他从此与芋螺肽结下了不解之缘，毕业后，也就顺理成章的选择在多肽领域从事研发和产业化工作，很长一段时间都还在持续研究芋螺毒素，直到现在成为创肽生物团队的核心骨干，致力于高质量、低成本的美容多肽原料的开发和生产。回首研究生时期的那段经历，他曾感慨命运对于人生的冥冥安排，因为正是研究生阶段的课题，成为他相伴一生的事业，也是他逐步前进和成长的起点，并由此完成人生的升华和蜕变。

作为旁观者，我们一直以为学生生涯那种人与螺相遇很美：与美丽同行的缱绻，与毒物共舞的刺激，青春和热血，面朝大海春暖花开……所有的这些场面，足以书写很多浪漫的故事。但是作为当事人，回忆当时的经历，却觉得那是一段不堪回首的往事。因为在当时的条件下，从芋螺中提取芋螺毒素的方法几乎是一项空白技术，他们只能采用最原始的方法，把EP管放在芋螺的头部，然后用棍子去敲击芋螺的外壳，寄希望于面前的芋螺能够感知到遭受攻击而发射毒牙，把毒液射进准备好的EP管中。当时他们甚至没有太多的保护措施，唯一的防护就是多戴几双手套，这些相对于可以刺穿潜水服的芋螺牙齿，他们的手套可能只是起个安慰作用。毕竟他们面对的不是传说中美丽贤惠的田螺姑娘，而是身含剧毒并且没有解药的芋螺。他后来曾经戏称：当时取芋螺毒素是为了研究芋螺的前世今生，但是心里却忐忑难安，担心一个操作不小心被芋螺刺穿，人生就可能没有了前世，也没有了今生，只剩下来生。

图18 ：从芋螺中提取芋螺毒素

2012年，也就是μ型芋螺肽原研文献正式发表的那一年，创肽生物的技术团队接到了来自欧洲的本篇文章主角μ型芋螺肽的合成订单，订单的要求是重量1g，纯度＞98%。别小看这1g的重量，在当时却是价值1万欧元的天价。更主要的是，当时国内的多肽合成技术还比较落后，定位形成三对二硫键的多肽在技术层面完成分子实现是一种巨大的挑战。创肽生物的技术团队是国内多肽合成工艺开发的第一批开拓者，具有丰富的多肽合成经验和多肽结构构象理解，被戏称为当时国内多肽合成技术的“黄埔军校教官团队”。正因为这些经验和专业，才让欧洲的客户不惜把欧元砸向他们。最终故事的结局很完美，创肽生物技术团队不负客户所托，高质量的完成了订单，获得了客户的认可，并在后续进行了很长时间的合作。再后来，创肽生物的技术团队成功把μ型芋螺肽单批次的合成规模做到了百克级的水平，并建设了属于μ型芋螺肽的专门生产线。

图19 ：2012年创肽生物团队合成的μ型芋螺肽粗肽质谱图

如今，十多年过去了，国内大部分企业的μ型芋螺肽合成工艺，基本上还在采用创肽生物团队十多年前的技术：通过固相合成μ型芋螺肽的线性肽之后，再在低浓度大体积的水溶液中进行半胱氨酸的氧化形成二硫键。采用上述工艺，尽管可以得到最终的产品，但是收率不高，并且会产生大量的废液，不仅生产成本较高，对环境也不友好。

为了降低μ型芋螺肽的生产成本，让其成为大众都用得起的产品，创肽生物团队在技术创新上再一次走到了前面。他们用了接近一年的时间，开发出一种全新的μ型芋螺肽合成工艺，采用最前沿的二硫键成环技术，顺利完成三对二硫键的定向成环，并且没有任何错配的杂质，从根本上解决了产品中的杂质可能产生的免疫原性风险。

采用新工艺生产的μ型芋螺肽，不仅具有更高的纯度（纯度＞99%，单杂＜0.1%，完全符合药物肽的质量标准），同时还具有更好的吸收率和更强的活性，另一方面，新工艺不会产生大量的废液，做到整个生产过程中的绿色环保，为蓝色海洋经济的发展注入了更多了绿色环保要素。创肽生物新工艺开发最大的优势，就是从根本上大大降低了μ型芋螺肽的生产成本，这将从源头上改变μ型芋螺肽原料价格居高不下的现状，从而引导μ型芋螺肽从明星脸到大众脸的普及，在价格层面满足人们对美容产品美而不贵的向往。

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参考文献：

1.ActivenXEP™-018 | Biomimetic Snail Peptide for Wrinkle Relaxing (bcringredients.com)

2.Favreau,Philippe, et al. "A novel ‐conopeptide,CnIIIC, exerts potent and preferential inhibition of NaV1. 2/1.4 channels andblocks neuronal nicotinic acetylcholine receptors."British journal ofpharmacology166.5 (2012): 1654-1668.

3.Gao, Bingmiao & Peng, Chao & Yang, Jiaan & Yi, Yunhai & Zhang, Junqing & Shi, Qiong. (2017). Cone Snails: A Big Store of Conotoxins for Novel Drug Discovery. Toxins. 9. 397. 10.3390/toxins9120397.

4.Torres J P, Lin Z, Watkins M, et al. Small-molecule mimicry hunting strategy in the imperial cone snail, Conus imperialis[J]. Science advances, 2021, 7(11): eabf2704.

5.http://scjgj.gz.gov.cn/zwdt/tzgg/content/post_9023570.html

6.深圳华大海洋研究院官网

7.Activen官网

8.澎湃新闻网《救命，这“舌头”有毒》

9.中国科普博览《海洋中的“美丽杀手”也是优质医师？》

10.石琼等《海洋芋螺资源图鉴》

关于创肽生物

杭州创肽生物科技有限公司（以下简称创肽生物）坐落于杭州医药港小镇，是深圳深创生物药业有限公司与温州医科大学杭州生物医药创新研究中心基于多肽修饰技术平台联合成立的生物高技术企业。依托于温州医科大学杭州生物医药创新中心的成熟平台，创肽生物携手博肽医大检测中心（化妆品人体安全及功效评价平台）和纽珑佑曙生命科技（化妆品动物评价平台），联合打造化妆品创新原料高技术开发平台。

公司董事长马亚平博士是多肽领域国家技术发明二等奖的获得者，是中国多肽行业在技术领域的第一批开拓者，是国内第一家多肽上市公司的主要技术负责人，是中国多肽产业崛起的参与者和见证人。

公司核心技术团队在多肽领域从业平均年限超过15年，累计获得超过100篇多肽领域的发明专利授权，完成超过50个以上多肽药物项目的研究开发和注册申报，熟悉中、美、欧等全球GMP\FDA等体系认证，曾为USP、中检院等提供多肽药物的标准品。

主营业务

创肽生物拥有完整的多肽产业化体系，致力于为客户提供高质量美容肽原料，开展创新美容肽的研发及生产、注册；同时该平台还能为客户提供化妆品的动物评价研究以及化妆品人体安全及功效评价服务，是国内为数不多的化妆品全产业链技术平台。公司用药物多肽研发和生产的质量管理体系来规范化妆品多肽原料的研究开发和产业化发展，在产品质量上着力打造美容多肽的中国标准、世界标准，为客户提供高质量高标准的多肽化妆品原料。